Побочный эффект, который изменил все

В 2002 году химики датской компании Novo Nordisk синтезировали молекулу семаглутида — действующее вещество станет основой нового препарата для пациентов с сахарным диабетом. Спустя 15 лет исследований и разработок «Оземпик» появился на рынке США, с 2018-го стал доступен в Европе, а в 2020-м появился в российских аптеках. В Беларуси препарат официально зарегистрирован не был, ввозили его точечно по разрешению.

Широкую известность препарату принес, по сути, его побочный эффект: оказалось, что лекарство для людей с диабетом помогает снизить вес. Если не углубляться в медицинскую терминологию, то препарат имитирует выработку гормонов (инкретинов), которые стандартно организм выделяет после еды. В итоге человек меньше чувствует голод, а значит, и меньше ест.

Буст популярности семаглутид получил в последние годы, когда худеть на препарате стали звезды. В прессе называли имена Илона Маска, Шэрон Осборн, Опры Уинфри, Крисси Тайген и далее по списку. Кто-то признавался в использовании фармы открыто, а других знаменитостей, внезапно сбросивших солидный вес, упрекали в сокрытии реальной причины похудения.

С ростом спроса на рынке начали появляться препараты-аналоги. Один из них выпускает компания, с которой связан Алексис Оганян — муж знаменитой теннисистки Серены Уильямс. Спортсменка не только открыто рассказала о своем опыте похудения с помощью лекарства, но и снялась в его рекламе. За что получила как восхищение честностью, так и волну критики.

Этим летом стало известно, что в Беларуси официально зарегистрирован первый препарат семаглутида, предназначенного прежде всего для лечения сахарного диабета II типа. Производитель — российская компания «Герофарм». В белорусских аптеках препарат доступен строго по рецепту. Цена шприц-ручки и раствора для инъекций варьируется от 185 до 266 белорусских рублей.

В сентябре появилась информация о регистрации в Беларуси еще двух препаратов того же производителя. Один применяется для лечения диабета и ожирения, второй — для поддержания и снижения массы тела при высоком ИМТ. Правда, стоимость и конкретные даты поставок пока не называются.

«Мы сделали полную копию»

Посмотреть, как создают препараты для лечения пациентов с сахарным диабетом и ожирением, мы отправились в Санкт-Петербург, а если точнее, то в город Пушкин (некогда Царское Село), где находится производство активных фармацевтических субстанций. Звучит сложно, но сейчас все объясним.

Компания производит разные виды препаратов (урология, офтальмология, гинекология и так далее), но нас интересует именно эндокринология.

Работает производство круглосуточно. Весь процесс максимально автоматизирован — между этажами то, что в будущем станет препаратами в аптечках, курсирует по закрытым трубам.

Все начинается с пробирки, в которой миллиарды клеток кишечной палочки находятся в «спящем режиме» при температуре минус 83 градуса. Дальше их размораживают и переселяют сперва в колбу, затем — в 200-литровые «апартаменты», а в финале — в трехтонный реактор. Все это время клетки активно размножаются и живут обычную жизнь.

В какой-то момент добавляют специальное вещество — индуктор, который заставляет клетки синтезировать нужный белок. Затем его извлекают, а все «лишнее» очищается, и получается что-то вроде пасты.

Следом подключаются еще несколько сложных процессов и в результате появляется «правильная» инсулиновая молекула. Затем получают чистый инсулиновый раствор, который стерилизуют и разливают по картриджам, проверяют, пакуют, дают пройти 21 день карантина и снова проверяют. Это если максимально просто.

И вот итог — шприц-ручка с несколькими дозами внутри. Нам рассказывают о безопасности очень тонкой иглы, но в любом случае такая форма кажется не самой удобной. Почему бы не придумать вариант с таблетками?

На самом деле, его уже разрабатывают, но есть нюанс: принимать таблетки нужно минимум раз в день. Инъекция же делается раз в неделю — разница в том, что так препарат минует ЖКТ, а в организме задерживается дольше благодаря добавлению в состав жирной кислоты.

Обойдя несколько этажей производства, мы отправляемся разговаривать с директором научно-исследовательского центра компании, кандидатом медицинских наук Романом Драем.

— Давайте объясним: препараты для людей с диабетом создаются десятилетиями — почему на побочный эффект, позволяющий бороться с ожирением, обратили внимание сравнительно недавно?

— На самом деле, не так уж и недавно. Ранее Novo Nordisk вывела два препарата с одинаковым действующим веществом — лираглутидом. Но один препарат был для лечения сахарного диабета II типа, а другой — для похудения. И если «Оземпик» появился в 2017 году, то эти препараты — за несколько лет до этого (препарат для похудения был одобрен в США в 2014-м. — Прим. Onlíner).

Со временем препараты этого класса совершенствовались. Если первые представители требовали инъекций дважды в день, то лираглутид уже применялся один раз в сутки. Позже появились препараты, которые достаточно вводить один раз в неделю. Поэтому эффект был известен давно, но сейчас все стало более удобным.

У врачей появилось больше доверия, среди пациентов сработало сарафанное радио, появилось гораздо больше клинических исследований и данных об этих препаратах. Все вместе и спровоцировало рост потребления.

— Чем разработанные вами препараты отличаются от оригинального?

— Это полный аналог, то есть мы сделали точную копию. Как только компания Novo Nordisk ушла с российского рынка, мы поняли, что пациенты с сахарным диабетом II типа потеряли хорошую возможность терапии. Поэтому мы вывели дженерик.

Единственное отличие нашего препарата от оригинатора в том, что они создают свои биотехнологическим путем (в дрожжах), а мы — с помощью химического синтеза. Как правило, такие препараты имеют меньше примесей, так как процесс более стабильный.

— Если бы датский препарат не ушел с российского рынка в 2023 году, вы бы все равно занялись разработкой аналога?

— На самом деле, о препарате мы знали давно и вели предварительные разработки с 2021 года. Наш препарат был разработан за девять месяцев и получил регистрацию [в России] в 2023 году.

Учитывая историю с вакцинами от ковида, когда многие сомневались в качестве из-за сжатых сроков, вопрос напрашивается сам собой: достаточно ли девяти месяцев для создания лекарства? По словам собеседника, основное время уходит на клинические испытания компаний-оригинаторов — процесс занимает примерно 5—10 лет. Если же создается аналог уже проверенного действующего вещества, то процесс ускоряется.

— Есть оригинальный препарат — а как создается аналог? Условно, все смешивается в разных пробирках или есть четкий рецепт?

— Рецепта как такового нет, в этом и сложность. Но есть финальное вещество. Мы купили несколько серий оригинального препарата, грубо говоря, разобрали его на компоненты, увидели, какой чистоты должен быть препарат, какие есть примеси и вспомогательные вещества, и полностью его воспроизвели.

Три года назад мы провели клинические исследования с участием здоровых добровольцев: одна группа принимала оригинал, через две недели — наш препарат. В течение недели участники находились в стационаре, где каждые 15 минут — час мы брали у них кровь и смотрели концентрацию препаратов. Она была абсолютно одинаковой. Дальше все данные мы подавали в Минздрав [РФ], все проверялось, и нам выдали регистрационное удостоверение.

«Любой препарат выходит на плато»

Сейчас компания производит препараты на основе не только семаглутида, но и нового действующего вещества — тирзепатида. В чем разница: второе воздействует сразу на два рецептора в организме, а еще на висцеральный жир, который накапливается на животе и обволакивает органы.

На сайте производителя есть даже калькулятор, который дает понимание, сколько можно сбросить на лекарстве с семаглутидом. В основе расчетов — средние данные участников клинических испытаний с аналогичными заданными параметрами. Так, при росте 162 сантиметра и весе 75 килограммов можно сбросить от 3 до 5,5 килограмма за три месяца.

Второе лекарство (на основе тирзепатида) — это также аналог известного препарата. Показания к применению (если речь не о людях с сахарным диабетом II типа): «Контроль массы тела у взрослых с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или с избыточной массой тела (≥27 кг/м²) при наличии связанных с весом сопутствующих состояний. Показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и физической нагрузке».

Оба препарата, направленные именно на снижение веса, официально зарегистрированы в Беларуси в сентябре этого года. Доступны они будут только по рецепту.

Как уверяет производитель, на их препарате для контроля веса с семаглутидом можно потерять до 15,6% массы в течение двух лет, на тирзепатиде — 22,5%. Но самостоятельно выбрать препарат не получится, подбором занимается только врач.

— Длительное резкое похудение ни к чему хорошему не приведет. Нужно поставить себе измеримые и понятные цели и постепенно их достигать, растянув процесс вплоть до нескольких лет, — объясняет Роман. — За девять месяцев можно сбросить 10 килограммов, и это уже хорошо, человек начнет чувствовать себя по-другому. Но дальше нужно остановиться, понять, насколько такая динамика устраивает.

В какой-то момент любой препарат (не важно, в его основе семаглутид или тирзепатид) выходит на плато и человек перестает терять массу. Все зависит от того, на сколько килограммов нужно похудеть: если немного, то до плато такие пациенты даже не доходят.

В таком случае, рассказывают нам, врач может увеличить дозу, назначить препараты с другим действующим веществом (грубо говоря, «помощнее») и рекомендовать добавить физическую активность.

Допустим, вес удалось сбросить, прием препарата отменяют — что происходит дальше? Все просто: если пациент не изменил привычный образ жизни (спорт, рацион и так далее), то вес вернется. То, насколько быстро это случится, зависит от количества потерянных килограммов, но средние данные — за год-полтора.

— Если же добавить физическую активность и изменить питание, то вес или не возвращается, или возвращается гораздо медленнее.

— Можно ли в таком случае применять препарат пожизненно?

— С возрастом в организме человека становится меньше инкретинов (естественные гормоны пищеварительного тракта. — Прим. Onlíner), которые выделяются в ЖКТ и действуют локально. По факту семаглутид и тирзепатид можно назвать гормонозаместительной терапией. Поэтому я не вижу ничего плохого, если человек в пожилом возрасте будет принимать его дольше, чем молодой пациент.

Принимая лекарства для лечения ожирения, можно ослепнуть? Говорим о рисках и побочках

Отдельная большая тема, связанная с приемом препаратов, — это побочки, или «нежелательные явления». По словам разработчиков, у российского препарата с семаглутидом они такие же, как и у датского.

Чаще всего пациенты отмечают нежелательные реакции со стороны ЖКТ: рвота, диарея, запор, вздутие живота, отрыжка, метеоризм. «Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными», — говорится в инструкции.

Периодически публикуются исследования и материалы, которые рассказывают о куда более серьезных последствиях: например, что семаглутид вызывает рак щитовидной железы и панкреатит.

— В инструкции по медицинскому применению написано, что людям с патологией щитовидной железы принимать препарат нужно с осторожностью и по назначению врача после прохождения определенных исследований. Там же написано: у животных (мышей) молекула приводила к спонтанному увеличению раковых клеток щитовидной железы. У людей — ни одного случая, — объясняет Роман. — Настороженность к панкреатиту у нас есть, но подтвержденных случаев, что его вызвал именно препарат, пока нет. Так же как и по гастропарезу (расстройство пищеварения, характеризующееся снижением активности мышечного аппарата желудка. — Прим. Onlíner).

В прошлом году активно обсуждался еще один возможный побочный эффект: писали, что в редких случаях препараты на основе семаглутида приводят к атрофии зрительного нерва и слепоте. Часто в публикациях на тему ссылаются на исследование, основанное на анализе шестилетнего наблюдения 16 827 пациентов (среди них были и люди с ожирением, а также с сахарным диабетом II типа) в одной из больниц в США.

«Исследование также показало, что у людей с избыточным весом или ожирением, которым был назначен семаглутид, вероятность развития этого заболевания была более чем в 7 раз выше, чем у тех, кто принимал другие виды препаратов для снижения веса», — цитировал итоги исследования Guardian.

Авторы исследования обозначили: данные значимые, но предварительные, так что работу в этом направлении нужно продолжить.

— В чем вопрос: в самой популяции этого заболевания гораздо меньше, чем в отдельно взятой клинике, специализирующейся на проблеме зрительного нерва. Пациентов не разделили ни по какому признаку, при этом у пациентов с сахарным диабетом I и II типов есть осложнения, при которых сетчатка всегда будет страдать. Мы (и не только) изучили это исследование. С научной точки зрения выборка маленькая, и по ней нельзя говорить, что [заболевание] вызывает сам препарат, а не предрасположенность.

В марте этого года было опубликовано еще одно исследование: его авторы пришли к выводу, что препараты на основе семаглутида и тирзепатида могут увеличивать риск травм и заболеваний костей.

В этот раз были проанализированы данные почти 150 тыс. пациентов, принимавших препараты для борьбы с ожирением. Так, сообщал Washington Post, за пять лет риск развития остеопороза (заболевание, приводящее к хрупкости костей) увеличился на 30%, подагры — на 12%, а размягчения костей из-за нарушения минерализации — на 150%.

По мнению авторов, причинами могут быть препятствие работе гормонов, необходимых для метаболизма костной ткани, изменение рациона из-за снижения аппетита (человек получает меньше минералов) и сам факт резкого похудения. Вот как в «Герофарм» комментируют это исследование:

— Смотрели на биохимические показатели (кальция меньше — риск выше), а не на количество переломов. Клиническая разница доказана не была, — уверяет Роман.

Еще один риск приема препаратов связывают с потерей мышечной массы. В интернете на эту тему часто попадается термин «саркопения» — это постепенное угасание мышц и их функций, которое обычно наблюдается у людей в зрелом возрасте.

— Да, это так, мышечная масса теряется. Когда у человека большой вес, то мышц нужно больше, чем когда он худеет. При этом с потерей мышечной массы сила мышц не изменяется. Тем не менее мы рекомендуем соблюдать правильное питание и обязательно восполнять белок — как это сделать, подскажет врач. Также мы, как и другие фармкомпании, работаем над созданием лекарства, которое будет препятствовать снижению мышечной массы.

Но производитель не отрицает: единичные реакции могут быть разные. Поэтому важно вовремя сообщать о них врачу.

— Чаще всего нежелательные явления связаны с неправильным применением препарата, — объясняет Роман. — Резко худеть нельзя по двум причинам. Первая: любое изменение — это стресс для организма. Например, некоторые наши пациенты говорили, что у них начинается выпадение волос. Одна из таких женщин рассказала, что похудела на 10 килограммов за полтора месяца — это очень много и приводит к выработке организмом гормонов стресса. Выпадение волос — уже описанный эффект от стресса.

Участники реальных клинических испытаний российского препарата также говорили об ощутимой усталости. Причиной этому, считает Роман, становится урезанный рацион пациентов. Если объяснять совсем просто: допустим, человек питался на 2,5—3 тыс. килокалорий, затем начал принимать препарат, аппетит притупился, приемов пищи стало меньше. Но тело уже привыкло к определенному количеству энергии — отсюда и чувство упадка сил.

— Из-за снижения потребления белка может страдать и иммунная система, ведь антитела тоже состоят из белков. Поэтому пациент вместе с врачом должен поставить конкретную цель: например, при стартовом ИМТ 30 (это уже ожирение) добиться показателя 26. Дальше строится график с кривой потери веса. Если видно, что вес уходит слишком быстро, можно скорректировать дозу.

Не нужно худеть слишком быстро. Каждый орган человека окутан жировой тканью, соответственно, организм всегда находится в определенном балансе. Как только пациент начинает быстро худеть, этот жир тоже начинает уходить, и органы могут стать более подвижными. Это критически важно, например, для сердца.

Были случаи, когда пациенты самостоятельно начинали с большой дозировки. Последствия могут быть серьезные, предупреждает Роман.

— Два дня человек не мог есть и спать, у него были сильные тошнота, рвота, диарея — все это может привести к дисбалансу электролитов и обезвоживанию.

Поэтому важно, чтобы врач объяснил: это серьезный препарат.

Исследователи отмечают и неожиданные последствия приема препаратов на основе семаглутида. Некоторые пациенты рассказывают, что у них резко снизилась тяга к алкоголю и сигаретам. Возможная причина — в воздействии лекарства на зоны удовольствия и «вознаграждения» в мозге. Исследования в этом направлении еще ведутся, поэтому специалисты не рекомендуют рассматривать препарат как способ борьбы с вредными привычками.

Создатели российского лекарства советуют минимизировать алкоголь во время терапии и предупреждают, что он может усилить тошноту и дискомфорт ЖКТ, а еще влияет на уровень сахара в крови.

Кому лекарство противопоказано

В последнее время активно обсуждается еще один эффект: женщины, принимающие препараты для похудения, сообщают о наступлении беременностей после нескольких лет безрезультатных попыток. Негласно такие случаи уже назвали «оземпиковыми беременностями».

Объясняют это улучшением овуляторного цикла вследствие снижения веса. Также есть исследования, показывающие снижение эффективности оральных контрацептивов при приеме некоторых препаратов для борьбы с ожирением.

При этом сама беременность и период грудного вскармливания являются абсолютным противопоказанием для приема препаратов. А при планировании беременности их рекомендуют отменить за два-три месяца до начала попыток.

Кому еще противопоказан прием препаратов? Пациентам с печеночной и почечной недостаточностью тяжелой степени, сахарным диабетом I типа, раком щитовидной железы (ограничение касается и случаев этого вида онкологии у родственников) и так далее.

И у «Оземпика», и у обоих российских препаратов есть еще одно важное ограничение: прием сейчас разрешен только для взрослых. По словам Романа Драя, ими уже ведутся клинические исследования препаратов для лечения ожирения у подростков. Промежуточные результаты были представлены в сентябре этого года на конгрессе в Австрии. «Внесение показания к применению для лечения этого заболевания у подростков планируется в 2027 году», — сказано в пресс-релизе.

— Этический вопрос: если взрослый понимает, зачем он принимает препарат, нет ли опасений, что родители могут злоупотреблять?

— Врач должен поставить диагноз «ожирение», ведь между немного пухленьким ребенком и имеющим ожирение большая разница. Ожирение всегда затрагивает два механизма: увеличение количества жировых клеток и их объема. Похудение — это только уменьшение объема, а количество клеток не уменьшается. Поэтому чем раньше остановить процесс, тем легче будет человеку в жизни.

Читайте также:

• «Потратили $5000, чуть не попали в больницу». Белорусы о том, как худеют с помощью «Оземпика»

Нравится читать Onlíner? Добавьте наши новости в «Основные источники» Google

Есть о чем рассказать? Пишите в наш телеграм-бот. Это анонимно и быстро

Перепечатка текста и фотографий Onlíner без разрешения редакции запрещена. ga@onliner.by